Katten Vincent og vennen Maurice Mus har blitt hjemløse etter en flom, og havner på et museum. Her møter Vincent et elitevaktlag av katter, som har voktet mesterverkene i årevis. Vincent skjønner at han må gjemme Maurice unna vaktkattene for å holde ham trygg, men det hele blir virkelig komplisert da et av verdens flotteste malerier, «Mona Lisa», kommer til museet. Hverken Vincent, Maurice eller kattelaget aner at noen akter å stjele det, og nå må Vincent manne seg opp og bruke sin kløkt for å redde både mesterverket og vennen.
